Епигенетика и стволови клетки: как клетъчните регулатори оформят бъдещето на регенеративната медицина - част 1

През последните десетилетия науката ни даде възможността да разберем не само как работят гените, но и как епигенетичните процеси имат роля в това. Когато към това се добавят и уникалните свойства на стволовите клетки се открива една нова област в медицината, която има за цел да възстановява увредени тъкани и органи. Разбирайки как епигенетичните процеси „превключват“ гените, учените могат да контролират съдбата на стволовите клетки и да ги превърнат в конкретни типове клетки. Тези процеси определят бъдещето на клетката, която може да стане нервна, мускулна или кожна в зависимост от получените сигнали (1). Това е ключът към нови терапии и потенциалното лечение на заболявания, които досега са били нелечими (2).

Какво са стволовите клетки и защо са толкова уникални?

Стволовите клетки са едно от най-важните открития в съвременната биология и медицина. Те са уникални клетки, които могат да се превърщат в други видове клетки. Благодарение на тази способност, стволовите клетки имат важно значение за човешкото развитие и за търсенето на нови лечения (3). Освен това те могат да се самоподновяват (4), което означава, че могат да създават копия на самите себе си за дълъг период от време. Това ги отличава от повечето клетки в тялото ни, които имат ограничен живот. Поради това стволовите клетки играят ключова роля в развитието ни и помага на тялото ни да се възстанови при нужда.

В зависимост от произхода и потенциала им те се разделят на:

• ембрионални стволови клетки – плурипотентни клетки, способни да се превърнат във всички видове клетки на организма
• възрастни стволови клетки – те се намират в различни тъкани на тялото и за разлика от ембрионалните, могат да се превръщат само в ограничен набор от клетки, свързани с тъканта, от която произхождат (5)
• индуцирани плурипотентни стволови клетки - това са възрастни клетки, които чрез генетични и химични методи се връщат в състояние, подобно на ембрионалните стволови клетки; получени са чрез епигенетично и генетично препрограмиране на специализирани клетки обратно към състоянието на ембрионални стволови клетки (6).

Стволовите клетки изпълняват редица важни функции:

• роля в развитието и поддържането на организма

По време на ембрионалното развитие стволовите клетки са отговорни за формирането на всички тъкани и органи. При възрастния организъм те поддържат нормалното обновяване на кръвта (7), кожата и на чревния епител (8,9).

• значение за регенеративната медицина

Разбирането на епигенетичните механизми в стволовите клетки има голямо значение за регенеративната медицина (4,6). То отваря възможности за:

1. по-ефективно клетъчно препрограмиране
2. разработване на персонализирани терапии
3. контролиране на диференциацията за тъканно инженерство
4. нови подходи за лечение на генетични и дегенеративни заболявания
5. възстановяване на увредени или остарели тъкани при заболявания като болест на Паркинсон, захарен диабет тип 1, сърдечна недостатъчност и увреждания на гръбначния мозък (10).

• стволови клетки и научните изследвания

Освен с възможността си да лекуват, стволовите клетки са изключително важни за науката. Те се използват за изучаване на различни болести, както и на ранното човешко развитие и за тестването на нови лекарства (11,12,13). Съвременните изследвания са насочени към “връщането“ на вече възрастни клетки в много ранен етап на тяхното развитие (6), което ще позволи по-добро разбиране на заболяванията и разработване на по-ефективни лечения.

Как клетката „помни“

Интересен факт са т.нар. „спомени“ на клетките – това са определени химически “следи,“ които се пазят в клетките и могат да им напомнят какво трябва или не трябва да правят, за да продължат живота си. Дори след като се развият напълно, клетките пазят тези “спомени” от своето минало, които влияят на работата им (14) и обяснява защо някои клетки реагират различно на едни и същи сигнали.

Срещата между стволовите клетки и епигенетиката

Стволовите клетки не съществуват сами. Те общуват със съседни клетки (15) и това до голяма степен определя в каква посока ще се развият. Околната среда може да промени тази посока и по този начин индиректно да повлияе на клетките. За стволовите клетки епигенетиката е от решаващо значение: тя определя дали една стволова клетка ще остане в „неутрално“ състояние или ще се превърне в определен вид клетка (16). Разбирането на връзката между стволовите клетки и епигенетиката има значение и за медицината - то помага за разработването и за създаването на лечения, съобразени с нуждите на всеки отделен пациент (17). Освен това показва, че начинът ни на живот може реално да влияе върху клетъчното ни здраве.

Ролята на епигенетиката в развитието на стволовите клетки

Епигенетиката има централна роля в поддържането на „стволовото“ състояние на клетките (4,18). В ембрионалните стволови клетки има активни гени, отговорни за това стволовите клетки да се делят и да се увеличават на брой (като OCT4, SOX2 и NANOG) и това се дължи на определени епигенетични процеси. Едновременно с това гени, свързани с дадени функции на клетките, могат да реагират бързо на сигналите от околната среда и да активират други гени при необходимост (19). Развитието на стволовите клетки е строго регулиран процес, чрез който те придобиват определена структура и работни задачи (3,20). Въпреки че всички клетки съдържат идентична ДНК, те се различават значително по ролите, които изпъняват в тялото ни. Това разнообразие се дължи до голяма степен на епигенетичните процеси, които контролират кога, къде и в каква степен да “работят” дадени гени. Тези промени осигуряват стабилност на клетката, а нарушенията в този контрол могат да доведат до неправилно развитие на клетките и до поява на различи заболявания, включително и на онкологични процеси (4,18).

Епигенетика, сигнализиране и стволови клетки

В ембрионалните стволови клетки се описват т.нар. бивалентни домени, характеризиращи се с едновременно наличие на определени активиращи и потискащи модификации на гени, участващи в развитието (19). Тази бивалентност позволява гените да останат „подготвени“ за бързо включване или трайно изключване по време на диференциацията. Съществуват и бивалентни хормонални сигнали, които могат да активират вътреклетъчни сигнални каскади, особено в стволовите клетки и да насочат към тяхната диференциация или обратно – да поддържат недиференцирано състояние (21,22). Това определя епигенетиката като ключов регулатор, чрез който се упражнява контрол върху съдбата на стволовите клетки.

Роля на епигенетиката в регенеративните процеси

Регенерацията на клетките е фундаментален биологичен процес, чрез който организмите възстановяват увредени структури след нараняване или заболяване. В основата на този процес стои прецизна регулация на генната експресия, осъществявана не само на генетично, но и на епигенетично ниво (3,18). Епигенетичният контрол обхваща съвкупност от механизми, които регулират активността на гените (12). Тези механизми определят дали даден ген ще бъде активен или потиснат, като по този начин контролират клетъчното поведение в отговор на вътрешни и външни сигнали. В контекста на регенерацията, епигенетичният контрол осигурява баланс между клетъчното делене, диференциацията и поддържането на тъканната идентичност (3). Регенерацията на тъканите често се осъществява чрез активиране на стволовите клетки. Епигенетичните механизми поддържат тези клетки като едновременно потискат преждевременната диференциация и позволяват бърз отговор при тъканно увреждане (23).

Регенеративна медицина: примери на възстановяване на увредени тъкани

1. Сърдечни заболявания – индуцираните плурипотентни стволови клетки могат да се диференцират в сърдечни клетки (кардиомиоцити) и да се използват за възстановяване на увредена сърдечна тъкан след инфаркт (24).
2. Невродегенеративни заболявания – при болестта на Паркинсон е възможно епигенетично изменени стволови клетки да се превърнат в неврони и да заместят увредените такива (6).
3. Диабет тип 1 – чрез насочване на стволови клетки към панкреатични β-клетки, учените се стремят да създадат функционални клетки, които произвеждат инсулин (25).
4. Травми на гръбначния мозък – правилно „програмираните“ епигенетично стволови клетки, могат да помогнат за възстановяване на нервни връзки и за частично възстановяване на двигателни функции (26).

Използвана литература

1. Meissner A. Epigenetic regulation of pluripotent stem cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;11:662–73.
2. Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature. 2007;447:396–8.
3. Alberts, B. et al. Molecular Biology of the Cell. Garland Science.
4. Young RA. Control of the embryonic stem cell state. Cell. 2011 Mar 18;144(6):940-54.
5. Morrison SJ, Spradling AC. Stem cells and niches: mechanisms that promote stem cell maintenance throughout life. Cell. 2008;132(4):598–611.
6. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse fibroblasts by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–676.
7. Orkin SH, Zon LI. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology. Cell. 2008;132(4):631–644.
8. Barker N. Adult intestinal stem cells: critical drivers of epithelial homeostasis and regeneration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):19–33.
9. Blanpain C, Fuchs E. Epidermal stem cells of the skin. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:339–373.
10. Trounson A, McDonald C. Stem cell therapies in clinical trials: progress and challenges. Cell Stem Cell. 2015;17(1):11–22.
11. Tata PR, Rajagopal J. Cellular plasticity: 1712 to the present day. Curr Opin Cell Biol. 2016;43:46–54.
12. Atlasi Y, Stunnenberg HG. The interplay of epigenetic marks during stem cell differentiation and development. Nat Rev Genet. 2017;18(11):643–658.
13. Clevers H. Modeling development and disease with organoids. Cell. 2016;165(7):1586–1597.
14. Allis CD, Jenuwein T. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat Rev Genet. 2016;17(8):487–500.
15. Scadden DT. The stem-cell niche as an entity of action. Nature. 2006;441(7097):1075–1079.
16. Meshorer E, Misteli T. Chromatin in pluripotent embryonic stem cells and differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7(7):540–546.
17. Feinberg AP. Epigenetics at the epicenter of modern medicine. JAMA. 2008;299(11):1345–1350.
18. Allis, C. D., Jenuwein, T., Reinberg, D. Epigenetics. Epigenetics. 2nd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015.
19. Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, et al. A bivalent chromatin structure marks key developmental genes in embryonic stem cells. Cell. 2006;125(2):315–326.
20. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003;33 Suppl:245–254.
21. Kininis M, Kraus WL. A global view of transcriptional regulation by nuclear receptors. Cell. 2008;134(2):315-28.
22. Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclear receptors, RXR, and the big bang. Cell. 2014;157(1):255-66.
23. Li E, Zhang Y. DNA methylation in mammals. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(5):a019133.
24. Laflamme MA, Murry CE. Heart regeneration. Nature. 2011;473:326–35.
25. Pagliuca FW, Melton DA. How to make a functional β-cell. Development. 2013;140:2472–83.
26. Nori S, Okada Y, Nishimura S, et al. Grafted human iPSC-derived neurospheres promote motor functional recovery after spinal cord injury in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:16825–30.
27. Shyh-Chang N, Daley GQ, Cantley LC. Stem cell metabolism in tissue development and aging. Development. 2013;140(12):2535–2547.
28. McEwen BS. Stress, adaptation, and disease: allostasis and allostatic load. Ann N Y Acad Sci. 1998;840:33–44.
29. Zannas AS, West AE. Epigenetics and the regulation of stress vulnerability and resilience. Neuroscience. 2014;264:157–170.
30. Snijders T, et al. The impact of exercise on stem cells. J Physiol. 2015;593(12):2811–2825.
31. Denham J, et al. Exercise and epigenetic inheritance of disease risk. Acta Physiol (Oxf). 2015;214(3):295–307.
32. Segalés J, Perdiguero E, Muñoz-Cánoves P. Regulation of muscle stem cell functions: a focus on the epigenetic control. Cell Cycle. 2015;14(24):3639–3650.
33. Cedernaes J, et al. Short sleep duration induces epigenetic changes in adipose tissue. Clin Epigenetics. 2018;10:137.
34. Weissman IL. Stem cells: units of development, units of regeneration, and units in evolution. Cell. 2000;100(1):157–168.
35. Rando TA, Chang HY. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming. Cell. 2012;148(1–2):46–57.
36. Gurtner GC, et al. Wound repair and regeneration. Nature. 2008;453(7193):314–321.
37. López-Otín C, et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194–1217.
38. Rando TA. Stem cells, ageing and the quest for immortality. Nature. 2006;441(7097):1080–1086.